La sélection immunitaire détermine l'antigénicité tumorale et influence la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle

Nature Genetics volume 55, pages 451-460 (2023)Citer cet article

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Dans le cancer, les forces évolutives sélectionnent des clones qui échappent au système immunitaire. Ici, nous avons analysé plus de 10 000 tumeurs primaires et 356 métastases traitées par point de contrôle immunitaire en utilisant le dN/dS immunitaire, le rapport des mutations non synonymes aux mutations synonymes de l'immunopeptidome, pour mesurer la sélection immunitaire dans des cohortes et des individus. Nous avons classé les tumeurs comme immunitaires modifiées lorsque les mutations antigéniques étaient éliminées par sélection négative et immunitaires échappées lorsque l'antigénicité était masquée par une modulation immunitaire aberrante. Ce n'est que dans les tumeurs immuno-éditées que la prédation immunitaire était liée à l'infiltration de lymphocytes T CD8. Les métastases ayant échappé au système immunitaire ont présenté la meilleure réponse à l'immunothérapie, alors que les patients immuno-édités n'en ont pas bénéficié, ce qui suggère un mécanisme de résistance préexistant. De même, dans une cohorte longitudinale, le traitement par nivolumab élimine les néoantigènes exclusivement dans l'immunopeptidome des patients non immuno-édités, le groupe présentant la meilleure réponse de survie globale. Notre travail utilise dN/dS pour différencier les tumeurs immuno-éditées et celles ayant échappé au système immunitaire, mesurant l'antigénicité potentielle et aidant finalement à prédire la réponse au traitement.

Le système immunitaire façonne les génomes tumoraux en sélectionnant des clones appauvris en néoantigènes (immunisés modifiés) ou des clones dotés d'une stratégie d'évasion immunitaire qui permet l'accumulation de néoantigènes (« immunisé échappé »)1,2,3. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) fonctionnent en réactivant la prédation immunitaire contre les cellules malignes en supprimant le « manteau d'invisibilité » fourni par la surexpression des voies de points de contrôle immunitaires, telles que PD1 et CTLA-4. Les ICI ont été largement appliqués pour traiter le cancer, en particulier le mélanome, où des études montrent un taux de réponse objective extraordinaire de 30 %4. Cependant, les faibles taux de réponse pour certains types de tumeurs et les effets secondaires hautement toxiques des traitements ICI coûteux ont alimenté la recherche de meilleurs biomarqueurs prédictifs. À ce jour, les biomarqueurs approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis sont la charge de mutation tumorale (TMB), l'instabilité des microsatellites (MSI) et l'expression de PDL1. Cependant, la TMB présente des limites techniques, notamment un faible pouvoir prédictif pour certaines tumeurs, l'absence de seuil universel pour prédire la réponse et une forte dépendance à la technologie et à la profondeur de séquençage5,6,7,8. La réponse associée au MSI et l'expression de PDL-1 ont également été remises en question, car les patients microsatellites stables (MSS) et négatifs pour PDL-1 peuvent également présenter un bénéfice clinique lors du traitement par ICI9,10. Comme ces mesures négligent la dynamique évolutive sous-jacente de la tumeur, nous émettons l’hypothèse que la stratification des patients en fonction de la sélection immunitaire améliorera la prise en charge des patients.

Une mesure évolutive11,12 couramment utilisée pour détecter la sélection dans les études sur le cancer est le rapport des mutations non synonymes sur synonymes, dN/dS13,14,15,16,17. dN/dS a été utilisé pour détecter les gènes conducteurs18, mesurer les coefficients sélectifs à différentes tailles de clones19 et montrer une sélection positive lors des expansions sous-clonales20,21. Comme des mutations non synonymes peuvent également générer des néoantigènes en transformant des auto-peptides, qui ne provoquent pas de réponse immunitaire en raison de la tolérance centrale22, en non-auto-peptides, qui peuvent potentiellement déclencher une réaction immunitaire, nous avons émis l'hypothèse que la sélection immunitaire peut être mesurée en calculant dN/dS sur l’auto-immunopeptidome13. L'auto-immunopeptidome peut être défini comme toutes les régions génomiques qui génèrent des peptides exposés de manière native au système immunitaire via le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) individuel. Malgré une abondante littérature sur la sélection immunitaire contre les néoantigènes23,24,25,26,27, peu d'études ont remis en question l'application des prédictions basées sur le CMH pour détecter la sélection immunitaire28, soulevant la question importante de savoir si la sélection négative est réellement absente29, inefficace au cours de l'évolution somatique30 ou si la sélection immunitaire est réellement absente29, inefficace au cours de l'évolution somatique30 ou informatique. les prédictions concernant les peptides adhérant au CMH sont médiocres31. Au-delà de ces possibilités, l’impact de l’évasion immunitaire sur les signaux de sélection immunitaire reste inexploré.

0.05). APC, antigen presenting cell; FDR, false discovery rate; pDC, plasma dendritic cell. R indicates Pearson r correlation coefficient./p> 2), putatively indicating positive selection in the immunopeptidome (Fig. 4c). However, our simulations suggest that high-immune dN/dS patients may artificially arise by carrying fewer synonymous mutations in the immunopeptidome than the rest of the cohort (Supplementary Fig. 11a) while having the same overall TMB (Supplementary Fig. 11b). Notably, immune dN/dS for nonresponders remained significantly lower than one when removing individuals with less than two, three or four synonymous mutations in the immunopeptidome respectively (Supplementary Fig. 11c)./p>

2) for a subset of 1,097 patients with CN status and immune dN/dS available (minimum synonymous 1). Individuals with above the median number of deleted escape genes were classified as ‘escaped Del’. A similar approach was used for escaped gains./p> 8% and assumed clonal CN states 1:0, 1:1, 2:0, 2:1 and 2:2. The rest of parameters were default./p>1.21)./p> 5) and immune dN/dS higher than 1.21 were filtered for the analysis of survival. P values were obtained using the ggsurvplot function from the R package ggsurv./p> 2,000). In each simulation, at the final time point, population size and number of nonsynonymous/synonymous mutations in the immunopeptidome was recorded, and mutations present in less than 1% of cells were discarded. Only simulations with more than 1,000 cells were used to estimate immune dN/dS, and results were uploaded to GitHub repository (dNdSSimulator)./p>